Lincoln Burrows (Dominic Purcell), condannato a morte per l’assassinio del fratello del Vice Presidente degli Stati Uniti, sostiene fermamente di essere stato incastrato. La sua unica speranza di salvezza è il fratello Michael Scofield (Wentworth Miller), ingegnere edile, che si è fatto appositamente incarcerare nello stesso penitenziario per mettere in atto un brillante piano di evasione. Un piano studiato nei minimi dettagli, che nasconde mimetizzandolo nei tatuaggi che gli ricoprono il corpo. Ma il complotto di cui è vittima Lincoln è più esteso e complesso di quanto sembri.